суббота, 24 января 2015 г.

Соматические мутации и их влияние на заболевания головного мозга

В отдельных клетках организма в ходе его жизни происходят мутации, и, в итоге, клетки начинают различаться по составу генома. Это явление называется мозаицизмом. Когда мутация затрагивает геном половых клеток или их предшественников, она может перейти в потомство, но чаще эти мутации происходят в соматических клетках и не наследуются. Особенно известным примером следствия соматических мутаций являются опухолевые клетки, богатые генетическими нарушениям, часто достаточно выраженными. Однако перестройки генома могут происходить и в норме, например, этот процесс лежит в основе формирования иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов. После 50-и лет частота соматических мутаций резко возрастает. Люди, в клетках которых повышена частота возникновения соматических мутаций, более подвержены онкологическим заболеваниям. Мутации, связанные с нейропсихиатрическими нарушениями тоже могут быть соматическими.

Большинство людей имеют некоторое количество соматических мутаций, которые не являются причиной каких-либо серьезных заболеваний, не смотря на то, что могут затрагивать кодирующую часть гена. При исследовании эмбрионов, полученных путём ЭКО, оказалось, что уже на очень ранних стадиях почти 80% из них мозаичны. Такие рано возникшие мутации могут иметь серьёзные последствия – с ними связаны многие случаи невынашивания беременности, но мутации, появившиеся позже в течение жизни в отдельных клетках, могут вообще не иметь эффекта. Известно, что индуцированные плюрипотентные стволовые клетки характеризуются значительными генетическими изменениями, однако до 50% из них могут присутствовать уже в фибробластах, из которых они были получены. Некоторые соматические мутации ведут к гипертрофии или нарушению пигментации. В зависимости от места и времени возникновения мутации в одних тех же генах могут вести к раку, росту ткани, факоматозам (генетические заболевания, характеризующиеся поражением кожи, нервов, глаз и внутренних органов). Однако это выраженные соматические проявления. Невыраженные проявления не обращают на себя внимание, и, вероятно, недооцениваются.
Соматические изменения в геноме включают экспансию повторов, точечные мутации, вариабельность числа копий, митотические рекомбинации, транслокации и ретротранспозиции. Нуклеотидные замены, малые инсерции и делеции – результат ошибок ДНК-полимеразы. Репликация ДНК у млекопитающих осуществляется ДНК-полимеразами ε и δ и происходит во множестве участков генома одновременно. Мыши с мутациями ДНК-полимераз δ и ε были склонны к формированию опухолей, но не к раннему старению. Процесс старения ускорялся при нарушении  точности митохондриальных полимераз, при этом предрасположенности животных к раку не наблюдалось. Мутации в генах, участвующих в репарации ДНК могут быть причиной нейродегенеративных заболеваний, как и рака.
Мозаицизм – частое явление для клеток мозга, таким образом по генетическому составу его ткани неоднородны. 33% предшественников нервных клеток содержат анеуплоидии, в единичном нейроне можно найти до 80 ретротранспозиций. Зрелые нейроны не делятся. Во многом, их сложная сеть, функционирующая всю жизнь, складывается уже к рождению. Поэтому мозаичные мутации, ведущие к заболеваниям мозга, появляются очень рано. Нейроны не группируются по клональному происхождению, а распространяются в мозге, поэтому клетки, находящиеся рядом могут мигрировать из разных пролиферативных зон. В гиппокампе большая часть нейронов имеет сходное происхождение, но и они перемежаются клетками от других предшественников. Из-за такого устройства ткани мозга, мутация, возникшая в предшественнике, будет присутствовать не во всех клетках поражённой области.
Соматические мутации, происходящие в мозге во время его развития, могут иметь серьёзные последствия. Гемимегалэнцефалия затрагивает одно из полушарий. Причиной может быть мутации AKT3, кодирующего компонент сигнального пути mTOR, имеющего существенное значение в формировании коры полушарий большого мозга и различные мутации сигнального пути (PI3K)–AKT3-mTOR, а также увеличения числа копий фрагмента хромосомы 1, где содержится ген AKT3. Мутация AKT3 при односторонней меглэнцефалии обнаруживается мозаично и в нейронах, и в глии, что говорит о том, что она появляется в общем предшественнике. Односторонняя мегалэнцефалия может развиться, даже если мутация всего в 8 – 35% клеток включая нейроны и глию. Мутации паралогов гена AKT3 вызывают не связанные с нервной системой заболевания, мутация AKT1 может стать причиной синдрома Протея или рака, а AKT2 –  нарушений метаболизма, в частности, диабета, что связано с различным временем и местом экспрессии этих генов. Вне тканей, затрагиваемых этими заболеваниями, мутации не имеют влияния.
Нарушение миграции нейронов в мозге в 5-10% случаев связано с возникшими в предшественниках мутациями. Мутации LIS1 связаны с лиссенцефалией, сглаживанием извилин коры больших полушарий, причиной которой является нарушение миграции нейронов, а мутация DCX в составе хромосомы X связана с лиссенцефалией только у мальчиков. У девочек наблюдается синдром двойной коры головного мозга. Если у мальчика происходит соматическая мутация, когда только в части клеток мозга структура гена нарушена, также возможно развитие синдрома двойной коры, как и в случае мозаичности по LIS1. В обоих случаях мутацию можно найти в лейкоцитах. Мутации  LIS1 или  DCX  находят в 10 – 14% клеток при выраженной картине заболевания.
Соматическая мутация презенелина-1 может стать причиной ранней болезни Альцгеймера, а в гене прионного белка PrP (PRNP) – спорадической болезни Клайнцфельда-Якоба, не связанной с употреблением приона в пищу. С экспансией микросателлитов связаны хорея Хантингтона и атаксия Фридрейха, в том числе их причиной, возможно, может стать и соматическая экспансия. Болезнь Паркинсона – гибель дофаминергических нейронов в чёрной субстанции, сопровождающееся отложениями альфа-синуклеина (телец Леви), могут вовлекаться в процесс и ствол мозга, и кора полушарий. По крайней мере 10% случаев носят наследственный характер. Гены SNCA и PARK2 содержатся в подверженном изменчивости участке хромосомы, с повышенным риском вариабельности числа копий, а это может, теоретически, вести к болезни Паркинсона, во всяком случае, наследственность заболевания связана с этими генами, и они задействованы в отложении альфа-синуклеина.

Найти клетки, содержащие соматическую мутацию, не всегда легко, особенно если преобладают клетки исходного типа. Кожа и слизистая рта, потенциально, могут содержать те же мутации, что и ткани мозга, благодаря общему эктодермальному происхождению. Ещё больше шансов получить материал из слюнных желёз, берущих начало из нейрального креста. У пациента с болезнью Альцгеймера, вызванной спорадической мутацией, мутация была обнаружена в 14% исследованных клеток коры и 8% лимфоцитов. Некоторые мутации, ведущие к аутизму, эпилепсии, шизофрении тоже можно найти и в лейкоцитах – тогда становится возможным их выявить и описать. Для лейкоцитов такие мутации не принципиальны, ведь гены, которые они затрагивают, экспрессируются в тех или иных структурах мозга, а не в клетках крови. Высокочувствительные методы, методы оценки единичных клеток, возможно, помогут точнее выявлять малопредставленные мозаичные изменения в лимфоцитах и фибробластах. 

Комментариев нет:

Отправить комментарий