В отдельных клетках организма в ходе его
жизни происходят мутации, и, в итоге, клетки начинают различаться по составу
генома. Это явление называется мозаицизмом. Когда мутация затрагивает геном
половых клеток или их предшественников, она может перейти в потомство, но чаще
эти мутации происходят в соматических клетках и не наследуются. Особенно
известным примером следствия соматических мутаций являются опухолевые клетки,
богатые генетическими нарушениям, часто достаточно выраженными. Однако
перестройки генома могут происходить и в норме, например, этот процесс лежит в
основе формирования иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов. После 50-и лет
частота соматических мутаций резко возрастает. Люди, в клетках которых повышена
частота возникновения соматических мутаций, более подвержены онкологическим
заболеваниям. Мутации, связанные с нейропсихиатрическими нарушениями тоже могут
быть соматическими.
Большинство людей имеют некоторое
количество соматических мутаций, которые не являются причиной каких-либо серьезных
заболеваний, не смотря на то, что могут затрагивать кодирующую часть гена. При
исследовании эмбрионов, полученных путём ЭКО, оказалось, что уже на очень
ранних стадиях почти 80% из них мозаичны. Такие рано возникшие мутации могут
иметь серьёзные последствия – с ними связаны многие случаи невынашивания
беременности, но мутации, появившиеся позже в течение жизни в отдельных клетках,
могут вообще не иметь эффекта. Известно, что индуцированные плюрипотентные
стволовые клетки характеризуются значительными генетическими изменениями,
однако до 50% из них могут присутствовать уже в фибробластах, из которых они
были получены. Некоторые соматические мутации ведут к гипертрофии или нарушению
пигментации. В зависимости от места и времени возникновения мутации в одних тех
же генах могут вести к раку, росту ткани, факоматозам (генетические заболевания,
характеризующиеся поражением кожи, нервов, глаз и внутренних органов). Однако
это выраженные соматические проявления. Невыраженные проявления не обращают на
себя внимание, и, вероятно, недооцениваются.
Соматические изменения в геноме включают
экспансию повторов, точечные мутации, вариабельность числа копий, митотические
рекомбинации, транслокации и ретротранспозиции. Нуклеотидные замены, малые
инсерции и делеции – результат ошибок ДНК-полимеразы. Репликация ДНК у
млекопитающих осуществляется ДНК-полимеразами ε и δ и происходит во множестве
участков генома одновременно. Мыши с мутациями ДНК-полимераз δ и ε были склонны
к формированию опухолей, но не к раннему старению. Процесс старения ускорялся
при нарушении точности митохондриальных
полимераз, при этом предрасположенности животных к раку не наблюдалось. Мутации
в генах, участвующих в репарации ДНК могут быть причиной нейродегенеративных
заболеваний, как и рака.
Мозаицизм – частое явление для клеток
мозга, таким образом по генетическому составу его ткани неоднородны. 33%
предшественников нервных клеток содержат анеуплоидии, в единичном нейроне можно
найти до 80 ретротранспозиций. Зрелые нейроны не делятся. Во многом, их сложная
сеть, функционирующая всю жизнь, складывается уже к рождению. Поэтому мозаичные
мутации, ведущие к заболеваниям мозга, появляются очень рано. Нейроны не
группируются по клональному происхождению, а распространяются в мозге, поэтому
клетки, находящиеся рядом могут мигрировать из разных пролиферативных зон. В
гиппокампе большая часть нейронов имеет сходное происхождение, но и они
перемежаются клетками от других предшественников. Из-за такого устройства ткани
мозга, мутация, возникшая в предшественнике, будет присутствовать не во всех
клетках поражённой области.
Соматические мутации, происходящие в мозге
во время его развития, могут иметь серьёзные последствия. Гемимегалэнцефалия
затрагивает одно из полушарий. Причиной может быть мутации AKT3, кодирующего компонент сигнального пути mTOR, имеющего существенное значение в
формировании коры полушарий большого мозга и различные мутации сигнального пути
(PI3K)–AKT3-mTOR, а также увеличения числа копий фрагмента хромосомы 1, где содержится ген AKT3. Мутация AKT3 при односторонней меглэнцефалии
обнаруживается мозаично и в нейронах, и в глии, что говорит о том, что она появляется
в общем предшественнике. Односторонняя мегалэнцефалия может развиться, даже
если мутация всего в 8 – 35% клеток включая нейроны и глию. Мутации паралогов
гена AKT3 вызывают не связанные с нервной системой заболевания, мутация AKT1 может стать причиной синдрома Протея или
рака, а AKT2 – нарушений метаболизма, в частности, диабета,
что связано с различным временем и местом экспрессии этих генов. Вне тканей,
затрагиваемых этими заболеваниями, мутации не имеют влияния.
Нарушение миграции нейронов в мозге в
5-10% случаев связано с возникшими в предшественниках мутациями. Мутации LIS1 связаны с лиссенцефалией, сглаживанием извилин коры
больших полушарий, причиной которой является нарушение миграции нейронов, а
мутация DCX в составе хромосомы X связана с лиссенцефалией только у
мальчиков. У девочек наблюдается синдром двойной коры головного мозга. Если у
мальчика происходит соматическая мутация, когда только в части клеток мозга
структура гена нарушена, также возможно развитие синдрома двойной коры, как и в
случае мозаичности по LIS1. В обоих случаях мутацию можно найти в лейкоцитах. Мутации
LIS1 или DCX находят в 10 – 14% клеток при выраженной картине
заболевания.
Соматическая мутация презенелина-1 может
стать причиной ранней болезни Альцгеймера, а в гене прионного белка PrP (PRNP) – спорадической болезни
Клайнцфельда-Якоба, не связанной с употреблением приона в пищу. С экспансией
микросателлитов связаны хорея Хантингтона и атаксия Фридрейха, в том числе их
причиной, возможно, может стать и соматическая экспансия. Болезнь Паркинсона –
гибель дофаминергических нейронов в чёрной субстанции, сопровождающееся
отложениями альфа-синуклеина (телец Леви), могут вовлекаться в процесс и ствол
мозга, и кора полушарий. По крайней мере 10% случаев носят наследственный
характер. Гены SNCA и PARK2 содержатся в подверженном изменчивости участке
хромосомы, с повышенным риском вариабельности числа копий, а это может,
теоретически, вести к болезни Паркинсона, во всяком случае, наследственность
заболевания связана с этими генами, и они задействованы в отложении
альфа-синуклеина.
Найти клетки, содержащие соматическую
мутацию, не всегда легко, особенно если преобладают клетки исходного типа. Кожа
и слизистая рта, потенциально, могут содержать те же мутации, что и ткани
мозга, благодаря общему эктодермальному происхождению. Ещё больше шансов
получить материал из слюнных желёз, берущих начало из нейрального креста. У
пациента с болезнью Альцгеймера, вызванной спорадической мутацией, мутация была
обнаружена в 14% исследованных клеток коры и 8% лимфоцитов. Некоторые мутации,
ведущие к аутизму, эпилепсии, шизофрении тоже можно найти и в лейкоцитах –
тогда становится возможным их выявить и описать. Для лейкоцитов такие мутации
не принципиальны, ведь гены, которые они затрагивают, экспрессируются в тех или
иных структурах мозга, а не в клетках крови. Высокочувствительные методы,
методы оценки единичных клеток, возможно, помогут точнее выявлять
малопредставленные мозаичные изменения в лимфоцитах и фибробластах.
Комментариев нет:
Отправить комментарий