Легионеллы – инфекционные агенты, которые стали вызывать заболевания
человека, легионеллёзы, как принято считать, лишь в последние десятилетия. Болезнь
легионеров — это наиболее известный клинический вариант легионеллёза,
протекающий с преимущественным поражением лёгких. Легионеллёз – результат
воздействия человека на окружающую среду, в частности – создания систем кондиционирования
воздуха, являющихся источником заражения. Болезнь не передаётся от человека к
человеку и не может быть получена из природной окружающей среды. Возбудитель
- грамотрицательные факультативно внутриклеточные бактерии рода Legionella, который объединяет более 50 видов, но в 80% случаев
заболевания у человека причина - L. pneumophila. L. pneumophila заселяет клетки амёб и инфузорий, она распространена
повсеместно. Вызывая заболевания у человека, легионеллы используют те же
механизмы, что и в случае простейших. Патогенез легионеллёза связан с ростом
легионелл в макрофагах лёгких.
Попадая в клетку – не важно, макрофаг это или амёба, путём фагоцитоза,
легионелла формирует из фагоцитарной вакуоли особый компартмент – вакуоль, в
которой она будет размножаться. Вакуоль, содержащая легионелл в течение минут
окружается эндоплазматической сетью и митохондриями. Она включает в себя
мембраны везикул, идущих от эндоплазматической сети к аппарату Гольджи, при
этом внутри вакуоли оказываются белки хозяина: глюкоза-6-фосфатаза, протеин
дисульфидизмераза и другие. Слияние мембран хозяина с вакуолью осуществляется белками
хозяина под контролем эффекторов патогена. Возможен и такой сценарий:
проникновение легионелл в клетку запускает процессы аутофагии,
цитоплазматические белки запаковываются в везикулы, эти везикулы и доставляются
в вакуоль. После этого процесс аутофагии блокируется: паразит должен сначала
полностью использовать ресурсы клетки, прежде чем она погибнет. Последние 1-2
деления проходят в цитоплазме. Легионеллы становятся цитотоксичными, устойчивыми
к осмотическому стрессу. Этот процесс активируется аминокислотным голоданием. Зрелая внутриклеточная форма – покоящаяся,
цистоподобная. Она устойчива к детергентам и антибиотикам. В этой форме
легионелла инвазивна, а также может дать пророст в культуре.
Порядка 300 белков вводятся в клетку при инфекции легионеллами через
систему Dot/Icm, секреторную IVB типа. Белки, вводимые в цитоплазму клетки кодируются
10% генома. Именно с помощью них легионеллы перестраивают работу клетки
хозяина, заставляя её обеспечивать их рост. Ряд белков, выводимых в цитоплазму,
содержит домены, характерные для эукариот. Легионеллы используют процессы,
функционирующие в клетке хозяина: движение везикул между эндоплазматической
сетью и аппаратом Гольджи, метаболизм фосфоинозитола, присоединение и
отщепление аденеин-монофосфата, пренилирование, убиквитинилирование, работу
протеасом и пептидаз цитозоля. Конечно, количество белков, которые выводятся в
клетку-хозяина, может сильно варьировать от изолята к изоляту. Работа Dot/Icm запускается уже
в первые минуты после инвазии, и её субстраты оказываются в цитоплазме. Благодаря
большому набору белков, выводимых в клетку, легионелла может заселять
разнообразных хозяев. Системы, регулирующие отношения хозяина и патогенна
надёжны, мутация, инактивирующая какой-либо белок, скорее всего, будет
компенсирована.
Аминокислоты – главный источник углерода и энергии для легионелл, в первую
очередь это цистеин и серин. В то же время, легионелла, как и многие её
хозяева, ауксотрофна по цистеину, и, кроме того, по аргину, изолейцину, лейцину,
метионину, валину и треонину. Поэтому, в отсутствии необходимых для хозяина
аминокислот в среде, рост паразита в вакуоли тоже останавливается. Чтобы
получить необходимые для роста аминокислоты, легионелла активирует убиквитинилирование
белков (процесс, используемый клеткой для определения белков на разрушение) в
цитоплазме. Меченые убиквитином белки клетки хозяина подходят к мембране
вакуоли, где содержатся легионеллы. Легионелла запускает разрушение белков и
использует полученные аминокислоты. Убиквитинилированные белки поступают к
вакуоли уже через несколько минут после заражения.
Пренилирование – посттрансляционная липидная модификация, повышающая
гидрофобность белка и облегчающая его встраивание в мембрану. Это
консервативный механизм, характерный только для эукариот. Он задействован в
функционировании белков, участвующих в передаче сигнала и слиянии везикул. Для
встраивания своих белков в мембрану вакуоли и клетки легионелла использует такой
же механизм, осуществлемый ферментами хозяина. Производные фосфоинозитола –
эволюционно древние сигнальные молекулы, участвующие также в перемещении
молекул через мембрану и прерстройке актина. Легионелла также использует их для
закрепления белков в мембране вакуоли, и в этом случае тоже задействуются
ферменты хозяина.
Для патогена принципиально, чтобы клетка-хозяин не погибала, в том числе от
токсических продуктов жизнедеятельности патогена. Ситуация, когда заражённая
клетка уничтожается иммунной системой также неприемлема. Когда содержание
легионелл в клетке высоко и ресурсы её исчерпаны, легионеллы запускают апоптоз,
если этого не происходит, клетка может погибнуть из-за повреждения мембран, и
это тоже возможно. Таким образом, легионелла регулирует жизнеспособность клетки.
Она может избегать и более сложных защитных процессов, которых нет у амёб, но
которые характерны для более высокоорганизованных организмов – инфламмосом и
про/антиапоптотических механизмов.
Легионеллы способны поглощать из внешней среды ДНК и обмениваться генетическим
материалом путём конъюгации. Возможно, гены белков, участвующих во
взаимодействии легионелл с хозяевами, были получены от одноклеточных эукариот. Полученные
от эукариот участки отличаются и по составу GC. Они претерпели ряд изменений – утратили интроны,
встали под новые промоторы, дополнились регуляторными последовательностями
прокариот, получили последовательности, необходимые для распознавания продукта
секреторной системой Icm/Dot. Откуда были получены механизмы для взаимодействия
с клетками более высокоорганизованных, чем амёбы, организмов, и что это за
механизмы – остаётся неясным.
Комментариев нет:
Отправить комментарий