воскресенье, 31 августа 2014 г.

Нейродегенеративные заболевания - как процесс захватывает мозг.

Общей чертой нейродегенеративных заболеваний является накопление и распространение белковых агрегатов. Эти агрегаты имеют диаметр 8 – 20 нм и структуру, обогащённую участками бета-складчатости, исключением являются агрегаты TDP-43, формирующиеся при некоторых, не очень распространённых нейродегенеративных заболеваниях, которые имеют гранулярную структуру. Бета-амилоид, агрегаты tau, альфа-синуклеин, хантингтин, супероксид дисмутаза 1 (SOD1) и TDP-43 могут распространяться подобно прионам, перестраивая нормальный белок в окружающих клетках в нерастворимый полимер. Хотя собственно агрегаты могут вызывать формирование фибрилл только того же белка, из которого они состоят сами, из-за воспалительных процессов и нарушений работы нервных клеток, сопровождающих нейродегенерацию, возможно формирование фибрилл других, склонных к данному процессу белков, поэтому иногда при нейродегенеративных заболеваниях находят агрегаты различных типов.

В молодых нервных клетках белки с неправильной укладкой быстро разрушаются, чего не происходит в более старых клетках, где начинают формироваться агрегаты. Формирование ядра агрегата – медленный, по клеточным меркам, процесс. Затем фибриллы растут достаточно быстро, до того момента, когда из-за размера они перестают быть устойчивыми. Далее начинается их распространение на соседние клетки, а, затем, и в достаточно удалённые участки мозга. Распространение белка tau из места введения в мозге было показано у лабораторных мышей. Однако такие модели на животных не полностью отражают реальную ситуацию, имеющую место в мозге больного человека, ведь длительный этап формирования ядер в них минуется (до сих пор нет единого мнения о том, как начинается формирование агрегатов – в единственной клетке, или одновременно во многих).
В цитоплазме нейронов при болезни Паркинсона находят округлые включения белка – тельца Леви, основным белком которых является альфа-синуклеин. Мутации и амплификации гена, кодирующего этот белок являются причиной семейных случаев болезни Паркинсона. В начале заболевания тельца Леви можно обнаружить в нижней части ствола головного мозга и а также в обонятельной луковице, затем они распространяются выше, к черной субстанции и коре. В связи с этим происходит и возникновение новой симптоматики – сначала возникают симптомы, связанные с нарушением движения, ригидностью мышц и т.д., а затем, уже при поражении коры, нарушаются память и другие когнитивные функции.
При болезни Альцгеймера нейрофибриллярные клубки внутри клеток чаще находят в лимбе, и, на более поздних стадиях, в коре, в коре же присутствуют отложения бета-амилоида, распространяющиеся в подлежащие слои. Накопление амилоида при болезни Альцгеймера не сильно связано с тяжестью заболевания, напротив, формирование нейрофибриллярных клубков внутри клеток напрямую связано с тяжестью симптоматики. Это и ряд других наблюдений и экспериментов наводят на мысль, что не все патологические формы белка одинаково опасны. И действительно, было установлено, что ряд белков, задействованных в формировании фибрилл при нейродегенеративных заболеваниях, более опасен для клеток в префибриллярной форме.
Олигомеры одного и того же белка у разных пациентов (не исключено, что у одного и того же тоже) могут различаться по структуре и токсичности. Агрегаты различных белков, тем более, различаются по способности к распространению, например альфа-синуклеин проникает в соседние клетки быстрее, чем агрегаты tau. Отмечено было, что полученный в лаборатории синтетический амилоид менее склонен к распространению, чем амилоид, полученный из мозга экспериментальных животных, но это явление пока не получило объяснения.
Синуклеин и белок tau секретируются нормальными нейронами, в частности, выделение альфа-синуклеина происходит в области синапсов. Описано их выделение в экзосомах. Синуклеин выводится таким путём как в мономерной, так и в олигомерной форме. Однако, вероятно, фибриллярные белки покидают клетки без какой-либо оболочки. Развивающееся воспаление приводит к активации процесса агрегации и гибели клеток с освобождением агрегатов. Белки могут попадать в клетку в составе эндосом, и этот процесс опосредован рецепторами, но, позже, выходят из них в цитоплазму. Неполное расщепление фибрилл в эндосомах ведёт к появлению олигомеров, что усиливает токсичность. Однако это не единственный путь их поступления в клетку. Агрегаты SOD1 проникают в клетку в липидных островах путём неселективного макропиноцитоза. Фибриллы tau захватываются нейронами в культуре и вызывают перестройку структуры tau в их цитоплазме. В экспериментальных условиях были обнаружены кольцевые, порообразующие формы альфа-синуклеина. Возможно, и хантингтин проходит мембрану, напрямую проникая в цитоплазму. Не исключена передача фибрилл и по туннельным нанотрубочкам. Эти механизмы могут быть неселективными или частично селективными. Нервные клетки способны защищать себя от воздействия токсичных белков путём их накопления в цитоплазме в виде нетоксичных агрегатов, их расположение в клетке может несколько различаться. В частности, альфа-синуклеин откладывается в теле и аксонах нейрона, а хантингтин - в ядре и цитоплазме, но слишком высокое содержание таких агрегатов представляет угрозу для нормальной жизнедеятельности клетки, и, в итоге, процесс распространения агрегатов продолжается.
Понимание процесса распространения агрегатов поможет блокировать этот путь развития заболевания, например, путём подавления рецепторов к этим агрегатам. Антитела могли бы блокировать распространение агрегатов, но для этого они должны проходить гематоэнцефалический барьер. Кроме того, белки могут существовать в виде различных структурных вариантов, поэтому важно, чтобы терапевтические антитела взаимодействовали со всеми возможными вариантами, вовлечёнными в развитие заболевания. Активация фагоцитоза в микроглии – возможная стратегия лечения, поскольку она поглощает и разрушает агрегаты. Лекарственные средства, делающие мембраны более устойчивыми и блокирующие формирование экзосом могут быть эффективны для предотвращения распространения белковых агрегатов, но какими могут быть их побочные эффекты? Возможна иммунизация против агрегатов, и это тоже перспективный путь борьбы с нейродегенеративными нарушениями. Иммунизация против белка tau позволила улучшить состояние больных, но что произошло при этом на самом деле, пока не ясно.
Скорее всего, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера не могут передаваться от человека к человеку. Тем не менее, в лабораториях, где занимаются исследованием таких заболеваний, предпринимаются строгие меры по защите персонала от воздействия аэрозолей белков. В те времена, когда ростовые гормоны можно было получить только из мозга погибших доноров, использовался материал и от больных с болезнью Паркинсона или болезнью Альцгеймера, но случаев распространения заболевания, связанных с этим, описано не было (в отличие от настоящего прионного заболевания – болезни Крейтцфельдта-Якоба).


Комментариев нет:

Отправить комментарий