Helicobacter pylori и его арсенал

Helicobacter pylori (H. pylori) – грамотрицательный микроорганизм, колонизирующий желудок человека. Часто это происходит ещё в первые годы жизни. H. pylori прошёл долгий эволюционный путь вместе с человеком и сейчас его можно считать одним из наиболее «успешных» патогенов, и кроме того он приспособлен к переживанию различных стрессовых воздействий и его носителями является более половины человечества. Чаще всего инфекция протекает бессимптомно, но она также может вести и к гастриту, язве желудка, лимфоме и аденокарциноме желудка, в частности, до 75% случаев рака желудка связаны с этой инфекцией. С другой стороны, 85% носителей H. pylori никогда не сталкиваются с какими-либо проявлениями и симптомами. Однако до 1% носителей поражается раком желудка и до 10% страдают язвой желудка.

Почему проявления инфекции могут быть такими различными? Причин много – это и характеристики патогена, и наследственные особенности человека, и его образ жизни. H.pylori свойственна высокая генетическая изменчивость – ряд генов представлены только у отдельных штаммов, это, в том числе, и гены ассоциированные с патогенностью, что определяет опасность штамма. Изменчивость этих генов также влияет на патогенные свойства микроорганизма. Для некоторых генов установлена связь с патогенностью, но их функция до сих пор не описана. Например, ген dupA ассоциирован с развитием язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, но именно как он вовлечён в развитие заболевания, пока не ясно.

CagA – один из наиболее изученных факторов патогенности H.pylori. Секреторная система  IV типа обеспечивает инъекцию CagA, и других молекул в эпителиальные клетки. CagA фосфорилируется киназами клетки хозяина и активирует сигнальные каскады, приводящие к перестройкам цитоскелета, ослаблению межклеточных контактов, полиферации клеток и ингибированию апоптоза. К счасть, этот фактор патогенности есть далеко не у всех штаммов. H. pylori-CagA⁺ вызывает более выраженное воспаление и повышает риск злокачественного перерождения. Такие штаммы вызывают эпителиально-мезенхимальное перерождение клеток, облегчающее процессы инвазии и метастазирования опухоли.

Фактор вирулентности VacA стимулирует формирование в эпителиальных клетках вакуолей и апоптоз. Штаммы, имеющие ген этого белка, чаще вызывают гастрит, он блокирует фагоцитоз, благодаря чему микроорганизм не только выживает, но и не происходит презентации его антигенов, под его воздействием также блокируется экспансия и активация Т-клеток, таким образом, он подавляет механизмы приобретённого иммунного ответа. VacA позволяет патогену длительно персистировать, а также обеспечивает колонизацию слизистой оболочки.

H. pylori синтезирует разнообразные адгезины. Далеко не все механизмы адгезии изучены и описаны. Наиболее изученным адгезином является SabA, который  связывается с сиаловыми кислотами, как во внеклеточном матриксе, так и в составе белков на поверхности клеток. При адгезии с участием SabA усиливается воспаление, микроорганизм, связанный с клетками, получает доступ к питательным веществам, освобождающимся из погибших клеток. В ответ на воспалительный процесс экспрессия SabA снижается. Так поддерживается длительная инфекция. Описаны и другие адгезины, связывающиеся с различными молекулами внеклеточного матрикса и поверхности клеток.

H. pylori выживает в кислотной среде желудка за счёт активности фермента уреазы и спиралевидной форме клетки, снабжённой жгутиком, что позволяет ему проникать сквозь слизь к клеткам эпителия. H. pylori перемещается в слизи против градиента кислотности. Как правило H. pylori, заселяет слизь блзко к поверхности эпителия. H. pylori воздействует на структуру слизи, прежде всего, на дисульфидные мостики между цепями. Уреаза нейтрализует среду, гидролизуя аммоний. Это позволяет патогену не только выживать в кислой среде, но и избегать воздействия иммунной системы. В отсутствии в среде мочевины H. pylori переносит pH в диапазоне 4.0 - 8.0, однако при наличии мочевины нижний порог сдвигается до 2.5.

При недостатке питательных веществ, неблагоприятном воздействии температуры, атмосферы, кислотности, освещения и токсичных веществ H. pylori переходит в коккоподобную форму. В таком виде, вероятно, инфекция может распространяться при загрязнении питьевой воды. Коккоидные микроорганизмы сохраняют метаболическую активность и патогенность, однако их сложно выделить в культуру.  Коккоидная форма может до года сохраняться в пресной воде. H. pylori был найден в морских водах, геном изолята содержал факторы патогенности.

Клетки бактерий способны выделять внеклеточный матрикс и формировать в нём особые сообщества – биоплёнки. Микроорганизмы в составе биоплёнок защищены и от антибиотиков, и от фагоцитов. Бактерии, формирующие биоплёнки, ведут к развитию хронических инфекций, постоянному воспалению и повреждению тканей. В биоплёнках H. pylori активно происходит горизонтальный перенос генетического материала, в том числе плазмид и бактериофагов. В состав внеклеточного вещества биоплёнок входит ДНК. Было показано, что это не ДНК из погибших клеток, она отличается от таковой по составу. Вероятно, это молекулы, задействованы в активном процессе обмена генетическим материалом. Взаимодействие различных вариантов микроорганизмов в биоплёнке приводит к образованию более вирулентных форм.

При воспалении в очаг мигрируют клетки иммунной системы. Активируются рецепторы и ко-рецепторы, участвующие в иммунном ответе,  воспалительном процессе и апоптозе. В присутствии возбудителя действуют регуляторные механизмы, поддерживающие баланс между воспалением и его подавляющими его процессами, так инфекция становится хронической. Воспалительный процесс ведёт к выделению активных форм кислорода нейтрофилами, это повреждает клетки и приводит к возникновению мутаций, что является одной из причин злокачественного перерождения. От особенностей иммунной системы человека во многом зависит исход инфекции. Выявлены полиморфизмы генов IL-1β, IFN-γ, TNF-α и IL-10 связаны с риском развития заболеваний, вызванных H. pylori. Полиморфизм, повышающий экспрессию IL-2, напротив, защищает носителя от тяжёлых последствий инфекции H. pylori. Однако, не только полиморфизмы, связанные с работой иммунной системы, могут быть факторами риска. Например, полиморфизм, ведущий к укорочению молекулы муцина MUC1 – фактор риска развития гастрита и аденокарциномы желудка, поскольку такой муцин недостаточно защищает клетки от воздействия бактерий. Отмечено, что H. pylori реже присутствует в слизи возле желёз желудка – особые структуры в составе слизи препятствуют колонизации этих участков. Полиморфизмы генов систем, участвующих в модификации слизи, связаны с риском развития инфекции.

Своевременное лечение инфекции H. pylori может помочь избежать её серьёзных последствий. Эрадикация H. pylori способствует регрессии предраковых состояний. Учитывая важность формирования биоплёнок в развитии инфекции H. pylori, проводятся клинические испытания муколититиков, воздействующих на такие структуры, и результаты их показывают более эффективное лечение инфекции с использованием таких препаратов. Следует также учитывать, что назначение антибиотиков в низких концентрациях увеличивает интенсивность формирования биоплёнок. Понимание механизмов развития заболевания на уровне молекулярных механизмов, как с точки зрения «вооружения» патогена, так и с позиций изменений в клетках и тканях хозяина, возможно, позволят разработать и другие методы эффективного лечения инфекции.