суббота, 28 июня 2014 г.

Экзосомы - компонент межклеточной коммуникации



Межклеточные взаимодействия – основа существования многоклеточного организма. Одним из способов передачи сигналов между удалёнными друг от друга клетками является формирование экзосом, мембранных пузырьков, содержащих белки и нуклеиновые кислоты и переносящих этот материал от клетки к клетке. Размеры экзосом составляют от 30 до 1 000 нм. Сигналы, передаваемые с участием экзосом, могут быть связаны с выживанием клетки, её ростом, делением, дифференцировкой, ответом на стресс и апоптозом, работой иммунной системы, ангиогенезом, свёртыванием крови и определением полярности клеток в ходе развития. Экзосомы могут быть средством распространения прионов и патогенов. Обнаружить экзосомы можно в слюне, плазме крови, молоке и моче человека, где они присутствуют, поскольку выполняют ту или иную, не всегда пока ясную, функцию.


Экзосомы  могут вырабатываться некоторыми клетками постоянно, но при стрессовом воздействии состав и количество формируемых клеткой экзосом может изменяться. Тромбоциты выделяют экзосомы в ответ на стимуляцию тромбинового рецептора, дендритные клетки – при воздействии липополисахарида, в нейронах продукция экзосом может стимулироваться деполяризацией мембран. Экзосомы, образуемые инфицированными вирусом Эпштейна-Барр клетками переносят к незаражённым клеткам онкогенные белки и микроРНК. Помимо регуляторной функции, предполагается, что экзсомы могут формироваться чтобы удалить из клетки какие-либо вещества, например, так выводятся лекарства из опухолевых клеток.
Экзосомы формируются из эндосом. Эндосомы образуют в своём просвете пузырьки. Слияние эндосом с мембраной приводит к выведению этих пузырьков. Путём освобождения содержимого эндосом формируются, например, экзосомы В-лимфоцитов и дендритных клеток. Цитотоксические Т-клетки, тромбоциты, тучные клетки, нейроны, олигодендроциты, шванновские клетки и эпителиальных клеток кишечника также формируют экзосомы путём слияния эндосом с поверхностью клетки.
Мембраны экзосом насыщены холестеролом, сфингомиелином, гексоилераидами, ненасыщенными по одной связи жирными кислотами, по сравнению с мембраной клетки, в их состав входят и белки, характерные для мембран эндосом, и белки, представленные в мембране клетки. Внутри экзосом содержатся мРНК, микроРНК и длинные некодирующие РНК, различные белки, в том числе и цитоплазматического происхождения. Экзосомы могут содержать и ДНК. Как правило, экзосомы несут на поверхности рецепторы, которые помогают им направлено воздействовать на определённые типы клеток. Так их содержимое поступает только в те клетки, в которые по каким-либо причинам оно должно попасть. В специфическом связывании экзосом принимают участие разнообразные рецепторы и белки, задействованные в межклеточных взаимодействиях. Эндосома может как сливаться с мембраной, так и поглощаться клеткой полностью.
Белковый состав экзосом во многом отражает их происхождение из эндосом и несколько различается в зависимости от типа клеток, в которых они образуются. В состав экзосомы могут входить белки теплового шока, компоненты цитоскелета, такие как актин и тубулин, тетраспанины, участвующие в клеточной подвижности и взаимодействии,  и другие. Экзосомы мочи содержат антимикробные белки и пептиды, а также бактериальные и вирусные рецепторы, благодаря чему способствуют иммунной защите мочевых путей. Тем не менее, экзосомы имеют общий сходный набор белков, в число которых входят белки-маркеры экзосом.
Экзосомы принимают участие в процессах роста и регенерации тканей. Было установлено, что экзосомы эмбриональных стволовых клеток, содержащие микроРНК, поддерживают плюрипотентность стволовых клеток в культуре. Клетки-предшественники эндотелия выделяют экзосомы, содержащие мРНК и микроРНК, связанные с ангиогенезом. В присутствии таких экзосом активируются процессы регенерации мышц и неоангиогенеза при ишемии в эксперименте, а также ускоряется восстановление после инфаркта в различных экспериментальных моделях. Экзосомы стволовых клеток печени стимулируют регенерацию в гепатоцитах, в то же время в клетках гепатоцеллюлярной карциномы они ингибируют рост и снижают выживаемость.
Ряд механизмов работы иммунной системы и взаимодействий между её компонентами связан с экзосомами. Например, B-клетки могут получать рецепторы к антигенам от активированных B-клеток., за счёт этого растёт популяция клеток, презентирующих антиген CD4-положительным T-клеткам. В иммунных синапсах между Т-клетками и антиген-презентирующими клетками также наблюдается передача сигнала с участием экзосом, при этом происходит перенос микроРНК. Экзосомы могут сами участвовать в презентации антигена. Например, клетки эпителия кишечника для презентации антигенов образуют экзосомы, которые в удалённых частях организма могут контактировать с клетками  иммунной системы.
При развитии различных заболеваний отмечается изменение количества и состава экзосом, образующихся в организме. Содержание экзосом в крови онкологических больных повышено. Циркулирующие экзосомы опухолевого происхождения содержат РНК и белки, характерные для опухолей. Экзосомы опухолевых клеток могут активировать регуляторные Т-клетки, и стимулировать апоптоз Т-клеток и натуральных киллеров, подавляя иммунные ответ. Опухолевые клетки могут также выделять тканевой фактор и рецепторы, ассоциированные с онкогенезом, такие как EGFRvIII. Такие экзосомы воздействуют на стенки сосудов и стимулируют ангиогенез. Клетки глиобластомы синтезируют особую, укороченную форму рецептора эпидермального фактора роста, эти молекулы переносятся в соседние клетки экзосомами, что ведёт к приобретению клетками-реципиентами черт злокачественных клеток. Перенося специфические мРНК, экзосомы, образованные клетками различных карцином, могут также изменять фенотип нормальных клеток, облегчая процессы инвазии, миграции, пролиферации и ангиогенеза. Экзосомы могут быть маркерами диабета и других метаболических нарушений. У пациентов с диабетом II типа повышено содержание экзосом тромбоцитарного  и моноцитарного происхождения. В составе экзосом распространяются в нервной системе прионы и бета-амилоид и альфа-синуклеин.
В фармацевтической биотехнологии экзосомы рассматривают в качестве средства доставки лекарств. Обладая способностью избирательно воздействовать на клетки-мишени и проникать в них, экзосомы значительно повышают эффективность переноса лекарственных препаратов. Существенным препятствием на пути внедрения в клинику методов терапии аллогенными (взятыми от донора) экзосомами, является наличие в них белков главного комплекса гистосовместимости, которые могут вызвать реакцию отторжения. Экзосомы стволовых клеток переносят их генетический материал в повреждённые ткани. Обработка такими экзосомами имеет эффект, сходный с клеточной терапией с использованием стволовых клеток, а значит, в будущем, может служить её альтернативой, которая, вероятно, будет более безопасна.

Комментариев нет:

Отправить комментарий