Межклеточные взаимодействия – основа существования
многоклеточного организма. Одним из способов передачи сигналов между удалёнными
друг от друга клетками является формирование экзосом, мембранных пузырьков,
содержащих белки и нуклеиновые кислоты и переносящих этот материал от клетки к
клетке. Размеры экзосом составляют от 30 до 1 000 нм. Сигналы, передаваемые с
участием экзосом, могут быть связаны с выживанием клетки, её ростом, делением,
дифференцировкой, ответом на стресс и апоптозом, работой иммунной системы, ангиогенезом,
свёртыванием крови и определением полярности клеток в ходе развития. Экзосомы
могут быть средством распространения прионов и патогенов. Обнаружить экзосомы
можно в слюне, плазме крови, молоке и моче человека, где они присутствуют,
поскольку выполняют ту или иную, не всегда пока ясную, функцию.
Экзосомы могут вырабатываться некоторыми клетками
постоянно, но при стрессовом воздействии состав и количество формируемых клеткой
экзосом может изменяться. Тромбоциты выделяют экзосомы в ответ на стимуляцию
тромбинового рецептора, дендритные клетки – при воздействии липополисахарида, в
нейронах продукция экзосом может стимулироваться деполяризацией мембран. Экзосомы,
образуемые инфицированными вирусом Эпштейна-Барр клетками переносят к
незаражённым клеткам онкогенные белки и микроРНК. Помимо регуляторной функции,
предполагается, что экзсомы могут формироваться чтобы удалить из клетки
какие-либо вещества, например, так выводятся лекарства из опухолевых клеток.
Экзосомы формируются из эндосом.
Эндосомы образуют в своём просвете пузырьки. Слияние эндосом с мембраной
приводит к выведению этих пузырьков. Путём освобождения содержимого эндосом
формируются, например, экзосомы В-лимфоцитов и дендритных клеток. Цитотоксические Т-клетки, тромбоциты, тучные клетки, нейроны, олигодендроциты, шванновские клетки и эпителиальных
клеток кишечника также формируют
экзосомы путём слияния эндосом с
поверхностью клетки.
Мембраны экзосом насыщены холестеролом,
сфингомиелином, гексоилераидами, ненасыщенными по одной связи жирными кислотами,
по сравнению с мембраной клетки, в их состав входят и белки, характерные для мембран
эндосом, и белки, представленные в мембране клетки. Внутри экзосом содержатся
мРНК, микроРНК и длинные некодирующие РНК, различные белки, в том числе и цитоплазматического
происхождения. Экзосомы могут содержать и ДНК. Как
правило, экзосомы несут на поверхности рецепторы, которые помогают им
направлено воздействовать на определённые типы клеток. Так их содержимое
поступает только в те клетки, в которые по каким-либо причинам оно должно
попасть. В
специфическом связывании экзосом принимают участие разнообразные рецепторы и
белки, задействованные в межклеточных взаимодействиях. Эндосома может как
сливаться с мембраной, так и поглощаться клеткой полностью.
Белковый состав экзосом во многом отражает
их происхождение из эндосом и несколько различается в зависимости от типа
клеток, в которых они образуются. В состав экзосомы могут входить белки
теплового шока, компоненты цитоскелета, такие как актин и тубулин, тетраспанины,
участвующие в клеточной подвижности и взаимодействии, и другие. Экзосомы мочи содержат антимикробные
белки и пептиды, а также бактериальные и вирусные рецепторы, благодаря чему
способствуют иммунной защите мочевых путей. Тем не менее, экзосомы имеют общий сходный
набор белков, в число которых входят белки-маркеры экзосом.
Экзосомы принимают участие в процессах роста и
регенерации тканей. Было установлено, что экзосомы эмбриональных стволовых
клеток, содержащие микроРНК, поддерживают плюрипотентность стволовых клеток в
культуре. Клетки-предшественники эндотелия выделяют экзосомы, содержащие мРНК и
микроРНК, связанные с ангиогенезом. В присутствии таких экзосом активируются
процессы регенерации мышц и неоангиогенеза при ишемии в эксперименте, а также
ускоряется восстановление после инфаркта в различных экспериментальных моделях.
Экзосомы стволовых клеток печени стимулируют регенерацию в гепатоцитах, в то же
время в клетках гепатоцеллюлярной карциномы они ингибируют рост и снижают
выживаемость.
Ряд механизмов работы иммунной системы и
взаимодействий между её компонентами связан с экзосомами. Например, B-клетки могут получать
рецепторы к антигенам от активированных B-клеток., за счёт этого растёт популяция клеток, презентирующих
антиген CD4-положительным
T-клеткам. В иммунных
синапсах между Т-клетками и антиген-презентирующими клетками также наблюдается
передача сигнала с участием экзосом, при этом происходит перенос микроРНК. Экзосомы
могут сами участвовать в презентации антигена. Например, клетки эпителия
кишечника для презентации антигенов образуют экзосомы, которые в удалённых
частях организма могут контактировать с клетками иммунной системы.
При развитии различных
заболеваний отмечается изменение количества и состава экзосом, образующихся в
организме. Содержание экзосом в крови онкологических больных повышено. Циркулирующие
экзосомы опухолевого происхождения содержат РНК и белки, характерные для
опухолей. Экзосомы опухолевых клеток могут активировать регуляторные Т-клетки,
и стимулировать апоптоз Т-клеток и натуральных киллеров, подавляя иммунные
ответ. Опухолевые клетки могут также выделять тканевой фактор и рецепторы,
ассоциированные с онкогенезом, такие как EGFRvIII.
Такие экзосомы воздействуют на стенки сосудов и стимулируют ангиогенез. Клетки
глиобластомы синтезируют особую, укороченную форму рецептора эпидермального
фактора роста, эти молекулы переносятся в соседние клетки экзосомами, что ведёт
к приобретению клетками-реципиентами черт злокачественных клеток. Перенося
специфические мРНК, экзосомы, образованные клетками различных карцином, могут также
изменять фенотип нормальных клеток, облегчая процессы инвазии, миграции,
пролиферации и ангиогенеза. Экзосомы могут быть маркерами диабета и других
метаболических нарушений. У пациентов с диабетом II
типа повышено содержание экзосом тромбоцитарного и моноцитарного происхождения. В составе
экзосом распространяются в нервной системе прионы и бета-амилоид и
альфа-синуклеин.
В фармацевтической биотехнологии экзосомы
рассматривают в качестве средства доставки лекарств. Обладая способностью
избирательно воздействовать на клетки-мишени и проникать в них, экзосомы
значительно повышают эффективность переноса лекарственных препаратов. Существенным
препятствием на пути внедрения в клинику методов терапии аллогенными (взятыми
от донора) экзосомами, является наличие в них белков главного комплекса
гистосовместимости, которые могут вызвать реакцию отторжения. Экзосомы стволовых
клеток переносят их генетический материал в повреждённые ткани. Обработка
такими экзосомами имеет эффект, сходный с клеточной терапией с использованием
стволовых клеток, а значит, в будущем, может служить её альтернативой, которая,
вероятно, будет более безопасна.
Комментариев нет:
Отправить комментарий