пятница, 3 января 2014 г.

Астма - генетика и эпигенетика


Астма имеет сложную природу, её возникновение и развитие обусловлены сочетанием наследственных факторов и воздействия окружающей среды. Идентифицирован ряд хромосомных локусов, полиморфизм структуры которых может быть ассоциированы с астмой, в том числе регион ORMDL3 17q21, IL1RL/IL18R 2q, TSLP 5q22 и IL33 9p24. Полиморфизмы IL13, IL33 и его рецептора IL1RL1, генов главного комплекса гистосовместимости и TSLP связаны как с развитием астмы, так и с риском возникновения других аллергических заболеваний. В основном это гены, вовлечённые в работу иммунной системы, в частности ORMDL3 регулирует участие иммунных клеток в воспалении при аллергической реакции в дыхательной системе. Своеобразная «наследственность» астмы свидетельствует о немаловажном значении эпигенетических факторов в её развитии. Наличие астмы у матери является гораздо более значимым фактором риска, чем её наличие у отца, а также отмечено, что риск развития астмы может быть связан с воздействиями на плод до рождения.
Изменения метилирования генов при влиянии на ещё не рождённого ребёнка табачного дыма или загрязнителей воздуха носят сайт-специфический характер. Например, метилирование ДНК в области гена Igf2 и гена Axl, участвующего в работе иммунной системы и развитии рака повышено в периферической крови детей, матери которых курили во время беременности. У щенков, матери которых получали в ходе беременности «диету повышенного метилирования», содержащую более высокие концентрации L-метионина, холина, бетаина, цианокобаламина, фолиевой кислоты, цинка и генистеина, по сравнению с контрольной группой, а так же включавшую соевое масло, наблюдались более выраженная гиперчувствительность дыхательных путей и повышенный уровень IgE в сыворотке. Отмечено изменённое метилирование 82 генов, по сравнению с контрольной группой, включая ген Runx3, вовлечённый в патогенез аллергических заболеваний дыхательных путей. Табачный дым изменяет профиль модификаций гистонов, которые могут участвовать в патогенезе астмы. Например, ацетилирование гистона H4 ассоциировано с повышенной экспрессией в лёгких генов, вовлечённых в процесс воспаления и часто обнаруживается у астматиков. Ингибирование ацетилирования гистона H4 фармацевтическими препаратами защищало модельных животных от астмы. Паттерн ацетилирования изменяется при воздействии кортикостероидов, используемых для лечения астмы
Метилирование ДНК и модификации гистонов определяют дифференцировку Т-клеток различных типов, в частности Th1 (клетки, задействованные в ответе инфекции, вызванные внутриклеточными патогенами, воспалении) и Th2 (участвуют в развитии опосредованного антителами ответа против внеклеточных патогенов, а так же развитии аллергии). Клетки Th2 играют значительную роль в развитии астмы. Экспрессия цитокинов Th2 клетками у мышей в эксперименте регулировалась метилированием, нарушения данного процесса приводили к развитию аллергических заболеваний дыхательной системы. Th2 при аллергических реакциях синтезируют цитокин IL13, антитела к этой молекуле рассматриваются как один из вариантов терапии при астме, в тех случаях, когда в её патогенезе задействован данный механизм. Другим цитокином, задействованным в развитии астмы является IL4, и ингибиторы его рецептора рассматриваются как возможное решение для терапии. Однако восприимчивость к такому лечению может также быть связана с полиморфизмами гена этого рецептора. Под действием загрязнения воздуха нарушаются также механизмы развития и миграции регуляторных Т-клеток, которые контролируют степень выраженности и продолжительность иммунного ответа. Повышенный уровень IgE – фактор риска обострения при астме. Оказалось, что эта особенность тоже может быть связана с генетическими полиморфизмами, в том числе затрагивающими структуру самой молекулы IgE, а так же цитокина IL13 и белка, задействованного в передаче сигнала и активации транскрипции STAT6. Здесь речь идёт не о риске развития заболевания, возможно, данные полиморфизмы не связаны с этим, а об особенностях, влияющих на тяжесть его течения. Другие полиморфизмы, в частности – ассоциированные с атопическим дерматитом, тоже могут быть связаны с повышенным уровнем IgE. Также установлено, что полиморфизмы генов TSLP, WDR36 и рецептора IL1RL1 могут быть связаны с повышенным содержанием эозинофилов и астмой.
IL6 участвует в развитии воспаления, и его уровень повышен в сыворотке астматиков. Полиморфизмы его рецептора связаны с тяжестью течения астмы и риском её развития. Препараты, направленные против данного рецептора уже используется для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, и, не исключено, что подобный ингибиторы могут применяться для лечения астмы. Полиморфизмы белков, связанных с ответом на воздействие глюкокортикоидов могут быть связаны с успехом лечения кортикостероидами. β2-агонисты (вещества, стимулирующие β2-адренорецепторы) вызывают расширение бронхиол и используются для купирования острых симптомов астмы в любом возрасте. Полиморфизмы β2-адренорецептора могут быть связаны с особенностями ответа на такое лечение.
Понимание механизмов, лежащих в основе развития астмы, и причин возможной устойчивости заболевания к терапии тех или иных видов позволит в будущем индивидуализировано подбирать схемы лечения больных, что улучшит качество их жизни.

Комментариев нет:

Отправить комментарий