суббота, 23 ноября 2013 г.

Малые ядрышковые РНК

Малые ядрышковые РНК (мякРНК, snoRNA) это древний класс малых некодирующих РНК, обнаруженный как у эукариот, так и у архей. В основном эти молекулы консервативны, однако в последнее время обнаруживаются варианты, присущие только отдельным группам организмов, что свидетельствует об определённой эволюционной динамичности. Первоначально считалось, что их единственная функция – участие в созревании рРНК, однако в последние годы установлено, что это не так, и мякРНК принимают участие в созревании малых ядерных РНК, тРНК, и, вероятно, мРНК. Малые РНК, образующиеся из мякРНК были найдены в цитоплазме клеток, в частности у человека и у лямблий, они также могут обладать биологической активностью. Установлено, что они могут накапливаться в клетке.
мякРНК образуются из более крупных транскриптов. Их размер составляет 60–300 нуклеотидов. В геноме гены мякРНК расположены в тех же регионах, что и микроРНК. Также как и микро РНК они могут кодироваться интронами и самостоятельными единицами транскрипции. Для позвоночных более характерно кодирование таких молекул интронами, а для растений – независимо транскрибируемыми участками. У эукариот мякРНК кодируются в интронах и высвобождаются из пре-мРНК при сплайсинге. Ортологиченые мякРНК  могут обнаруживаться в разных генах. Это связано с тем, что кодирующие их последовательности могут перемещаться в составе генома. В молекуле мякРНК присутствует два участка для связывания с целевой РНК.
Выделяют два класса мякРНК. Молекулы класса C/D, как правило, имеют размер 60–200 нуклеотидов. Структура, которая образуется при их связывании с целевой РНК распознаётся метилтрансферазой, которая метилирует целевую РНК. Гены C/D подвержены импринингу (явлению метилирования одой из двух копий гена в геноме). В результате расщепления C/D мякРНК образуются продукты двух размерных классов – более 27 нуклеотидов и 17–19 нуклеотидов. Молекулы класса Box H/ACA как правило крупнее, их размер составляет 120–250 нуклеотидов. Более короткие молекулы, образующиеся из этих мякРНК имеют размер 20–24 нуклеотида и могут выполнять функцию микроРНК и сходную с ней. мякРНК данного класса осуществляют псевдоуридилирование -  изомеризацию уридина в псевдоуридин. В особый класс выделяются мякРНК, найденные в тельцах Кахала (ядерные структуры, участвующие в созревании малых ядерных РНК и малых ядрышковых РНК), которые имеют более крупные размеры и характеризуются сочетанием структурных особенностей обоих подклассов.
Влияние метилирования и псевдоуридилирования на функции зрелой рРНК изучено недостаточно. Установлено, что модификации расположены исключительно в консервативных и функционально важных доменах рРНК и схожи у эволюционно удалённых групп эукариот. Сильно метилированная РНК защищена от гидролиза.
Чем детальнее становятся представления о функции мякРНК в клетке, тем более актуальным становится вопрос, какое значение их правильное функционирование имеет для здоровья человека? При остром миелоидном лейкозе отмечено повышение содержания мякРНК, кодируемых определённым участком хромосомы 14 (в случае наличия перестройки PML-RARα). На культурах клеток показано, что повышение экспрессии этих мякРНК ведёт к активации деления клеток.

Однако наиболее изученным случаем связи мякРНК с заболеванием можно считать синдром Прадера-Вилли. Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана – два заболевания, затрагивающих развитие нервной системы, причина которых в нарушении функционирования одного и того же участка хромосомы 15. Этот участок включает несколько миллионов пар нуклеотидов, кодирующих четыре белка, которые транскрибируются  отцовской хромосомы, и один ген, траскрибируемый с материнской. С хромосомы отцовского происхождения также считываются пять мякРНК. Если синдром Ангелмана связан с потерей экспрессии гена с материнской хромосомы, то синдром Прадера-Вилли - с потерей экспрессии генов отцовской хромосомы, причём вклад в развитие заболевание вносит, вероятно, как отсутствие белков, так и малых РНК. Для синдрома Ангельмана характерны задержка психического развития, нарушения сна, припадки. Синдром Прадера-Вилли характеризуется ожирением, склонностью к перееданию, пониженным мышечным тонусом, нарушением координации, сонливостью. В результате неправильного функционирования локуса хромосомы 15 нарушается, в частности,  сплайсинг РНК рецептора серотонина, вероятно, опосредованный мякРНК. При этом форма, характеризующаяся наиболее выраженным ответом на стимуляцию, не вырабатывается. Это может вести, в частности, к отсутствию способности чувствовать насыщение и избыточному питанию и весу, характерным для таких больных. Болезнь исследуется в моделях на мышах, и её исследование позволит узнать больше о многообразии функций мякРНК, которая сейчас ещё не ясна до конца.

Комментариев нет:

Отправить комментарий