суббота, 16 ноября 2013 г.

Вирус Эпштейна-Барр: вместе на всю жизнь

Вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), вирус герпеса человека 4-го типа, ассоциирован со злокачественными опухолями эпителиального и лимфоидного происхождения. Этот вирус ещё в детстве заражает большинство людей, и всю жизнь инфекция длиться, никак не проявляясь. Однако различные варианты латентной инфекции могут приводить к клинически выраженным заболеваниям, в том числе злокачественным. Кроме В-клеточных лимфом, он связан с раком желудка и назафарингеальными карциномами. Около 1%  случаев рака связаны  этой инфекцией. ВЭБ может быть и причиной других тяжёлых заболеваний, например – множественного склероза.

Геном ВЭБ представлен двуцепочечной ДНК. При хронической инфекции геном вируса персистирует в клетке хозяина в виде небольших кольцевых ДНК – эписом. Вирус может инфицировать В-клетки и эпителиальные клетки. Механизмы канцерогенности вируса ещё до конца не поняты и не охарактеризованы. Ряд генов клетки хозяина активируются при литической инфекции. Это интерфероны, гены сигнального пути WNT и сигнального пути рецепторов  B-клеток, а так же гены, ассоциированные с онкогенезом, в частности WNT5B. Литическая инфекция ассоциирована с лимфомами, однако не выявляется в клетках назофарингеальной карциномы. В человеческом организме, при не проявляющееся инфекции, часть клеток тоже оказываются подверженными литической  инфекции, о чём свидетельствует наличие антител к синтезирующимся при литической инфекции вирусным белкам.

При латентной инфекции у большинства людей практически не синтезируется вирусных белков, поэтому иммунного ответа не происходит. Такой вариант латентной инфекции называется тип 0. Другие варианты латентной инфекции могут приводить к развитию различных заболеваний, например инфекционному мононуклеозу или посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеваниям. При этом меняется профиль экспрессии, появляются вирусные белки, но литической инфекции не развивается.

Для инфицирования В-лимфоцита достаточно нескольких частиц вируса, при инфицировании эпителиальных клеток даже несколькими десятками частиц, персистенции вируса может не начаться. Связывание вируса с эпителиальными клетками малоэффективно, поскольку на их поверхности отсутствует рецептор CD21. При заражении эпителиальных клеток в культуре оказалось, что этот процесс происходит более эффективно, если для инфицирования использовать заражённые В-клетки, а не очищенный вирус. При инфицировании в культуре эпителиальных клеток инфекция, обычно, не развивается, и вирус теряется при пересевах. Даже при выделении в культуру клеток назофарингеальной карциномы, которые уже инфицированы вирусом, вирус может быть потерян впоследствии. Одной из причин может быть различие экспрессии в этих клетках, например регуляторный белок Pax5, специфичный для B-клеток, играет важную роль в поддержании латентного состояния вируса. 

 Во взаимодействии вируса с клетками хозяина и его бессимптомном существовании задействованы факторы хозяина и патогена. Эписомы входят в состав хроматина, связаны с гистонами, регулирующими репликацию генома вируса и экспрессию вирусных генов. Ориджин OriP задействован в поддержании вирусных эписом  их расхождении вместе с хромосомами хозяина. EBNA1 – белок, также обеспечивающий взаимодействие вирусного генома метафазными хромосомами. Экспрессия генов вируса регулируется клеткой, поскольку механизмы регуляции являются идентичными. В геноме вируса есть участки, распознающиеся транскрипционными факторами клетки-хозяина. Геном в составе вириона не метилирован, метилирование происходит, когда геном в виде эписомы находятся в ядре. Метилирование подавляет экспрессию генов, ассоциированных с литической инфекцией. Взаимодействие клеток и вирусов регулируется эпигенетическими механизмами, нарушение которых может стать причиной развития опухоли.

Комментариев нет:

Отправить комментарий