суббота, 17 мая 2014 г.

Локализация мРНК - основа немедленного ответа на изменения и не только.



Локализация РНК в удалённых от ядра частях клетки может служить для немедленного локального ответа и передачи сигнала к ядру путём синтеза и переноса белка, под действием стимула. Механизмы локализации РНК в клетке являются эволюционно древними. Они служат для пространственно-временной регуляции синтеза белка в поляризованных клетках. За локализацию мРНК в клетке отвечают системы направленного транспорта из ядра, защита от деградации и системы связывания в сайте, где мРНК должна присутствовать. Впервые неравномерное распределение различных мРНК в клетке было замечено ещё в 1980х годах при исследовании эмбрионов асцидий. У ряда животных описано влияние локализации мРНК в ооците на процесс развития эмбриона. По крайней мере 70% мРНК неравномерно и неслучайно распределено в эмбрионе дрозофилы.


Расположение мРНК в определённых участках позволяет обеспечить действие белка именно там, где оно необходимо. Не стоит забывать, что с одной копии мРНК считывается много белковых молекул. Внеклеточные стимулы могут вести к изменению профиля локальной экспрессии как структурных, так и регуляторных белков и рецепторов. Это позволяет мгновенно перестроить работу участка, воспринявшего сигнал и передать в ядро информацию об этом событии. Кроме того, не требуется затрат энергии и времени на транспорт большого количества белковых молекул, все они могут быть синтезированы локально. В локальной регуляции мРНК принимают участие регулятроные белки, активирующиеся или также локально синтезирующиеся в том же участке клетки, установлено участие в процессах регуляции и микроРНК.
Белки, связывающие мРНК, участвуют в её транспорте по цитоскелету. Как правило, белки, связывающие мРНК могут взаимодействовать с различными транскриптами. Например, ZBP1 связывает более 350 различных молекул. HuD также связывает насколько сотен мишеней. Одна и та же мРНК взаимодействует при транспортировке с разными компонентами цитоскелета. В большинстве исследованных случаев мРНК транспортируются по микротрубочкам с участием кинезина. В транспорте мРНК также принимает участие актин, прежде всего в области около мембраны, и другие структурные белки. мРНК остаётся связанной на цитоскелете в участке, где происходит её накопление. Фрагмент 3′некодирующей области мРНК определяет связывание с белками, переносящими её, при этом принципиальное значение имеет вторичная структура участка. Рассмотрим процесс переноса на примере бета-актина. мРНК этого белка связывается в ядре с ZBP1, который стабилизирует её, выносит в цитоплазму и предохраняет от несвоевременной транскрипции. Только при фосфорелировании в ответ на внешний сигнал ZBP1 изменяет структуру и освобождает мРНК. ZBP2 при этом стабилизирует связывание с ZBP1, он входит в этот комплекс ещё в ядре и принимает участие в транспортировке.
Как уже было сказано, неравномерное распределение мРНК характерно для ооцитов. Найдено это явление и в клетках других типов, в частности, в фибробластах. Модельная система для исследования локализации мРНК – нейроны, в которых синтез белка происходит в удалённых от ядра аксонах и дендритах. В этих частях клетки сконцентрированы рибосомы. Локальное накопление мРНК важно для роста аксонов и дендритов, функционирования синапсов. Аксоны содержат функциональные аналоги аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума, необходимых для синтеза секретируемых белков. В аксонах нейронов локализованы мРНК, продукты которых участвуют не только в передаче сигналов и поддержании и модификации цитоскелета, но и в синтезе жирных кислот, и метаболизме инозитола. мРНК CoxIV, митохондриального белка, также присутствует в аксоне. Если в экспериментальных условиях ингибировать её, аксон дегенерирует из-за остановки окислительного фосфорелирования.
Транспорт  белков из удалённых участков клетки к ядру осуществляется белками-импортинами. мРНК импортинов также локализуются в различных участках клетки и транслируются в ответ на те или иные сигналы, например, воздействие нейротрансмиттеров. Так передаётся в нейроне различные сигналы, например, сигнал системы CREB, белки которой синтезируются удалённо и переносятся в тело нейрона. Белки CREB задействованы в различных процессах, в частности, они необходимы для роста сенсорных нейронов в присутствии фактора роста нервов, хотя в тех же условиях, в аксонах нейронов симпатической нервной системы действует другой механизм.
Конус роста нейрона – актин-богатая структура. Рост нейрона в области конуса роста идёт по градиенту нейтрина-1 и против градиента семафорина. В регуляции направления роста участвуют и другие белки, ответ на все эти сигналы требует локализованного и децентрализованного синтеза белка. Описан ряд примеров того, как локальная трансляция мРНК в конусе роста позволяет немедленно перестраивать его цитоскелет в ответ на поступающие сигналы. Локализованные в аксоне мРНК транслируются не только в ходе нормальной работы, но и в ответ на его повреждение. Они передают сигнал в ядро, при этом синтезируются при этом как белки, сигнализирующие о повреждении, так и белки цитоскелета, необходимые для их транспорта. В ответ запускаются механизмы регенерации. Под влиянием изменений в окружающей среде и повреждении в удалённые от центра части нейронов мигрируют также и мРНК, причём это не означает, что после доставки они немедленно начинают транслироваться, они также могут накапливаться в определённом участке. Примером может быть мРНК гена Arc, продукт которого участвует в динамических изменениях микрофиламентов в синапсах. Эта мРНК быстро поступает из ядра в синапсы, где транслируется и разрушается. Влияние Arc на актиновый цитоскелет лежит в основе усиления синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющегося на протяжении длительного времени после воздействия на синаптический проводящий путь. Так нервная система адаптируется к изменяющимся условиям внешней среды, в частности, так формируется память на уровне клеток.
По всей видимости, не только в клетках эмбриона, нейронах и фибробластах, вероятно это один из механизмов, участвующих в развитии асимметрии клетки, что характерно, например, для эпителиев. Понимание этого и других вопросов будет достигнуто по мере накопления информации и преодоления технических сложностей изучения неравномерно распределённых РНК.

Комментариев нет:

Отправить комментарий