воскресенье, 9 марта 2014 г.

Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

Способность ВИЧ к размножению в присутствии антиретровирусных препаратов называется лекарственной устойчивостью. В ряде случаев единичной мутации может оказаться достаточно, чтобы вирус стал устойчивым к какому-либо препарату или группе препаратов. Вирус ВИЧ-1 обладает очень высокой изменчивостью. Практически при каждой репликации вируса появляются новые мутации. Изменчивость усугубляется тем, что если несколько вирусов инфицируют одну клетку, они могут рекомбинировать друг с другом, с появлением новых вариантов. Однако, многие мутации, которые делают вирус невосприимчивым к какому-либо препарату, сами по себе снижают его жизнеспособность и скорость размножения. Множественная резистентность ВИЧ к препаратам различных типов – следствие приобретения вирусом, устойчивым к какому-либо лекарству устойчивости к ещё одному препарату. Как правило, два этих события разделены во времени.


Препараты, использующиеся для борьбы с ВИЧ разнообразны по способу воздействия. В течении долгого времени основными препаратами, направленными против ВИЧ, были нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы. В последнее десятилетие появились новые препараты - ингибиторы слияния вируса с клеткой, антагонисты рецептора CCR5, с которым вирус связывается на поверхности клетки и ингибиторы интегразы.
В 1980 вирус становился устойчивым к какой-либо выбранной схеме лечения в течение нескольких месяцев. Сейчас лекарства стали более совершенны, увеличился выбор препаратов, практически во всех случаях назначается несколько препаратов одновременно, и, благодаря этому только в нескольких процентах случаев устойчивость возникает в течение года лечения. С 1996 года стандартное лечение ВИЧ-инфекции предполагает назначение трёх препаратов. Наиболее распространённые схемы включают один вариант ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы и два нуклеозидных ингибитора или ингибитор протеазы и два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы.
Рекомендуется выполнять оценку чувствительности вируса при первичном обращении пациента до начала лечения и после неудачных попыток лечения инфекции. Как правило, если пациент заражается уже устойчивым вирусом, это устойчивость к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам ревертазы, реже – к ингибиторам протеазы. Фенотипический тест чувствительности вируса к лекарственным препаратам проводится в клеточной культуре. Хотя такой тест не позволяет определить дозу препарата, однако с помощью него можно сравнить чувствительность изолята с чувствительностью вируса дикого типа к тому ли иному лекарству. Генотипирование используется чаще фенотипического теста, поскольку оно доступнее и может выявлять неоднородность популяции вируса в организме пациента. Тем не менее, генетические методы не могут выявить минорные резистентные варианты, составляющие менее 20% популяции. Поскольку назначают одновременно несколько препаратов, наличие минорных резистентных вариантов не означает, что лечение будет безуспешным – существуют схемы лечения, позволяющие избежать неудачи.
Природное разнообразие вируса ВИЧ-1 – фактор, ведущий к различиям механизмов резистентности. Например, одни и те же особенности структуры протеазы, ведущие к резистентности могут быть характеристикой подтипа в одном случае, а в другом – независимо приобретаться вирусом при мутации в ходе инфекции, а вирусы ВИЧ группы O сами по себе устойчивы к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Подтипы тоже не однородны, например, между вариантами ВИЧ C, выделенными в Эфиопии, Бразилии и в Северной Африке найдены различия структуры обратной транскриптазы связанные с различиями в восприимчивости к нуклеотидным ингибиторам. Возможность возникновения мутаций, связанных с резистентностью и вирусов разных подтипов ограничивается различиями между подтипами в использовании кодонов и  различиями в структуре мишеней лекарств. Например, у вирусов подтипа C чаще встречается мутация V106M, защищающая вирус от ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, а у вирусов подтипа B V106A, поскольку V106 кодируется GTA у случае подтипа B и GTG у вирусов подтипа C. Известно и много других подобных примеров.
Существует два механизма развития устойчивости к нуклеозидным ингибиторам транскриптазы: благодаря мутациям фермент перестаёт включать в цепь ингибирующие мономеры, найдены также мутации, после возникновения которых фермент может вырезать терапевтические нуклеотиды из цепи. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ввязываются с ней вблизи реакционного центра. Мутации в этой области ведут к развитию устойчивости. Для развития устойчивости к некоторым таким препаратам достаточно единичной мутации. Устойчивость к ингибиторам протеазы обусловлена различными мутациями. Однако появление устойчивости к одному из таких ингибиторов зачастую снижает эффективность других, назначаемых в дальнейшем, независимо от чувствительности к ним ВИЧ. Первые мутации придают вирусам умеренную устойчивость и замедляют их репродукцию. Последующие мутации служат компенсаторными — они ускоряют репродукцию вирусов, несущих первые мутации, и тем самым повышают устойчивость.
Маравирок ингибирует связывание вирусного белка gp120 и CCR5 на клетках хозяина. Причиной резистентности к этому препарату может быть наличие у пациента вариантов вируса, способных связываться с  к CXCR4, а так же мутантов по gp120 способных связываться с CCR5, даже когда он ингибирован препаратом.
Несмотря на то, что практически ко всем разработанным препаратам может развиться устойчивость и такие случаи описаны, продолжительность жизни заражённых ВИЧ людей всё же стала значительно выше. Контроль лечения, целью которого является точное соблюдение режима приёма препаратов – важная составляющая борьбы с возникновением устойчивых форм вируса.

Комментариев нет:

Отправить комментарий