Регуляторные циклические РНК

В настоящее время активно исследуется новый класс регуляторных молекул – циклические РНК. Откуда появляются в клетках такие молекулы, как они осуществляют свою функцию и в чём эта функция может выражаться, можно узнать из этой небольшой статьи.

Циклические РНК являются продуктами альтернативного сплайсинга генов: два экзона соединяются не последовательно а по принципу «голова к хвосту», как показано на рисунке. Как правило, они перекрывают кодирующие последовательности, как правило, в области 1–5 экзона. Циклические РНК могут также кодироваться межгенными участками, нетранслируемыми регионами и интронами. Циклические РНК в целом устойчивы к РНКазам, разрушающим одноцепочечные РНК, и не разрушаются при связывании с микроРНК, как матричные РНК..

Экспрессия циклических РНК специфична к тканям и стадиям развития. Например, циклическая РНК-2149 присутствует в лейкоцитах CD19⁺ , но не обнаружена в лейкоцитах CD34⁺нейтрофилах или клетках линии HEK293. При исследовании нематод найден ряд циклических РНК, которые присутствуют в яйцеклетках, но не обнаруживаются в зиготе и двуклеточном эмбрионе.

Первая детально охарактеризованная циклическая РНК CDR1as была найдена в тканях мозга. Исследование её функции показало, что она действует как ингибитор микроРНК-7. Она содержит более 70 сайтов для связывания этой молекулы. МикроРНК-7 наиболее активно экспрессируется в нейронах, поджелудочной железе и гипофизе, установлено, что она может участвовать в развитии онкологических заболеваний и болезни Паркинсона. Мишенями микроРНК-7 являются такие бели как SNCA, EGFR и IRS2 . В клетках,  экспрессирующих циклическую РНК CDR1as влияние микроРНК-7 на эти мишени существенно менее выражено.Циклическая РНК CDR1as содержится в больших количествах в тканях головного мозга, но не обнаруживается в других тканях.

Другая охарактеризованная циклическая РНК участвует в процессе определения пола и кодируется хромосомой Y. Она ингибирует микроРНК-138 и содержит 16 сайтов для её связывания.

Таким образом, ингибирование активности микроРНК это одна из возможных функций циклических РНК. Участки связывания микроРНК разделены спейсерами, которые менее консервативны, чем связывающие сайты. МикроРНК связывается на циклической РНК вместе с белком Ago, который участвует в осуществлении регуляторной активности микроРНК. Сайты связывания комплементарны не всей последовательности микроРНК, это позволяет циклической РНК не разрушаться при связывании с ней.

Возможно, что функция циклических РНК сводится к чему-то более сложному, чем исключительно ингибирование микроРНК. Комплекс из циклической РНК и микроРНК не разрушается в цитоплазме. МикроРНК-671 может, например, запускать лизис циклической РНК CDR1as, при  этом микроРНК-7 высвобождаются. Тогда может быть и так, что CDR1as играет роль транспортёра, и только там, где присутствует микроРНК-671, происходит «освобождение» и активация груза. В процессах регуляции работы генома участвуют тысячи циклических РНК, функцию которых только предстоит описать.