Ловушки для микроРНК - конкурирующие эндогенные РНК

МикроРНК в клетке взаимодействуют с матричными РНК приводя к их разрушению. Таким образом реализуется их регуляторная функция. Однако не только мРНК связываются с микроРНК, другие РНК также содержат сайты связывания ними, однако они не всегда разрушаются вступая во взаимодействие с микроРНК. Связывая на себе микроРНК, как правило, не единичную молекулу, а несколько, такие молекулы не дают ей возможность блокировать целевые мРНК, в результате чего их экспрессия активизируется. Это ещё один механизм регуляции в клетке, основанный на равновесии микроРНК и связывающих их РНК, которые, вне зависимости от их природы, объединяют в группу конкурирующих эндогенных РНК (ceRNAs).

Псевдогены, длинные некодирующие РНК и циклические РНК выполняют функцию конкурирующих эндогенных РНК. Интересно, что эту функцию выполняют также и мРНК, конкурируя друг с другом во взаимодействии с микроРНК. Таким образом, группа действительно является очень разнородной. Вирусные РНК тоже могут выполнять функцию связывания микроРНК. Урацил-богатая некодирующая РНК вируса герпеса приматов саймири HSUR связывает микроРНК хозяина в Т-клетках, которые она заражает. Из-за этого происходят глубокие перестройки в профиле экспрессии генов в этих клетках. Общая черта эндогенных конкурирующих РНК – наличие последовательностей, называемых элементами, распознающими микроРНК.

В регуляторных сетях, включающих разнообразные РНК, компоненты регулируют друг друга, и нарушение структуры одного из них приводит к нарушению работы всей сети. Конкурирующие внутренние РНК могут ингибировать активность одной или нескольких микроРНК., поскольку содержат, как правило, несколько сайтов связывания. В целом, в регуляторной сети, где оказываются задействованы различные РНК, количественные соотношения сложны. Если в клетке содержится порядка 10 копий мРНК, количество молекул кодируемого ею белка может сильно варьировать, исчисляясь сотнями и тысячами. Одна микроРНК может ингибировать несколько различных молекул м РНК, одну за другой, поскольку она не разрушается при этом. Одна конкурирующая эндогенная РНК может блокировать несколько микроРНК, как уже было сказано, причём эффективность этого процесса может быть различной. Например, природа конкурирующей эндогенной РНК может повлиять на её «успешность» в этом качестве. Транскрипты псевдогенов, длинные некодирующие РНК, циклические РНК более активны в качестве внутренних конкурирующих РНК, чем мРНК. При этом мРНК, длинные некодирующие РНК и РНК псевдогенов могут подвергаться разрушению при взаимодействии с микроРНК, а циклические РНК более устойчивы при связывании с микроРНК.

В серьезных изменениях профиля экспрессии микроРНК, как это происходит при раке, причиной могут быть нарушения работы регуляторной сети конкурирующих эндогенных РНК. Один из наиболее активных генов в клетках гепатоцеллюлярной карциномы - HULC, продуктом которого является длинная некодрующая РНК, связывающая различные микроРНК. Она участвует в перестройке характерного для гепацтоцитов экспрессионого профиля в клетках опухоли. Способность длинных некодирующих РНК выступать в качестве конкурирующей эндогенной РНК впервые была показана при исследовании процессов регуляции, участвующих в формировании мышечного волокна. linc-MD1 связывала в миобластах miR-133 и miR-135, снимая ингибирование с генов, запускавших программу дифференцировки мышечного волокна. Взаимодействие linc-RoR и miR-145 лежит в основе поддержания самовоспроизведения стволовых клеток. Как только соотношение содержания этих молекул в клетке изменяется в сторону микроРНК, клетка входит в дифференцировку.

Предполагается, что псевдоген OCT4-pg4 защищает мРНК OCT4 от разрушения с участием miR-145. Этот транскрипционный фактор активен в эмбриональных клетках, его активность повышается также, за счёт связывания микроРНК на РНК псевдогена, в клетках карциномы печени. Об этом свидетельствует и ассоциация экспрессии OCT4-pg4 в клетках рака с неблагоприятным прогнозом. PTENP1,  псевдоген PTEN , также экспрессируется, и его экспрессия коррелирует с экспрессией PTEN. Сходно коррелирует экспрессия гена KRAS и псевдогена KRAS1P . В опухолях часто наблюдается амплификация псевдогена  KRAS1P. Участки распознавания микроРНК, входившие в состав  гена, сохраняются в псевдогене, их количество даже может возрастать.

Циклические РНК образуют кольцевые структуры за счёт ковалентного связывания концов. Это делает их очень устойчивыми. В состав циклических РНК входят десятки сайтов распознавания микроРНК.

Сеть, включающая микроРНК и конкурирующие эндогенные РНК отвечает за поддержание ритмических процессов в живом организме. Из приведённых примеров видно, что она также участвует в регуляции эмбрионального развития, определения перехода в дифференцировку и пути дифференцировки. Сбой работы всего одной молекулы в такой сети может полностью изменить функционирование клетки и иметь серьёзные последствия для организма.